深度解析：印度變種新冠病毒（B.1.617）

更新日期：2021-05-31 21:00
 

新冠病毒持續變異，疫情肆虐全球。目前，英國變異株於國際間大舉傳播，也是臺灣正竭力對抗的變種病毒。然而，造成印度嚴重疫情的印度變異株（B.1.617），也開始備受關注1。

印度變異株於去（2020）年10月5日首次在印度發現。根據世界衛生組織（WHO）報告，今（2021）年5月11日前，印度變異株已在全球約44國現蹤，並持續蔓延至更多國家。臺灣也曾有境外移入個案，所幸皆已在邊境即被匡列。有鑑於此變異株的高傳播性，國人應及早提高警覺，將病毒阻絕於境外，並即時監控其國際傳播趨勢。

今年2月，中研院「新冠病毒變異全球即時監測網」（下稱監測網）觀察到該變異株的刺突蛋白上，三個重要氨基酸變異L452R、E484Q和P681R的發生頻率，在印度快速爬升。前二者變異會增強病毒與血液中ACE2（angiotensin-converting enzyme 2，人類血管收縮素轉化酶2）的結合，讓病毒更容易逃避人類的免疫系統。第三個變異則可能增強刺突蛋白S1-S2的切割效率，促進病毒融入宿主細胞，加速病毒傳播。

根據世衛的初步分析，目前的疫苗對印度變異株仍有效，但疫苗的中和抗體效價會降低。英格蘭公共衛生署（PHE）則於今年5月22日公布，輝瑞/BioNTech（Pfizer-BioNTech）、莫德納（Moderna）、牛津/阿斯利康（Oxford/AstraZeneca）等三劑疫苗，對印度變異株子型B.1.617.2有很高的有效性，與對抗英國變異株時的效果相似，也有助降低患者的住院率與死亡率。

孫子兵法說：「知己知彼，百戰不殆」。中研院分析來自全球共享流感數據倡議組織（GISAID）超過120萬筆的新冠病毒基因序列資料，並在中研院監測網中，呈現世界各國原有病毒株與新興變異株的成長趨勢，有助評估其傳播力以事先預警。同時，監測網也提供了病毒株在各國的變異發生頻率，有利於預測病毒優勢種和疫苗逃脫的可能性，在設計次世代疫苗時納入考量。

根據監測網，目前變異病毒仍以第六型2為主，但已產生約600到1,200種變異子型；而病毒的變異仍會持續發生且難以避免，也無法排除臺灣變異株的可能性，甚至疫苗的成功也可能讓病毒產生更新的優勢種。因此，人類不易完全消滅病毒，未來要努力與之和平共存。不過，若能儘快控制住疫情，減少病毒複製與傳播的機會，將可大大降低產生具高傳染力變種病毒的機會。因此，「落實病毒邊境管理，遵守國家防疫政策，養成防疫生活好習慣，提升整體疫苗接種率」，多管齊下，是對抗病毒的根本之道。

根據英格蘭公共衛生署（Public Health England, PHE）的報告（註一），目前有5株深受關切的變異株，包括：英國變異株（B.1.1.7）、南非變異株（B.1.351）、巴西變異株（稱P.1或B.1.1.28.1）、英國再變異株（B.1.1.7 with E484K），以及近日獲廣泛討論的印度變異株（B.1.617）的子系B.1.617.2。這些變異株都在刺突蛋白（spike protein）上發生了重要變異，增加病毒入侵或疫苗脫逃的機會。換言之，都比變異前的病毒株更具傳染力。

本院分析了來自全球共享流感數據倡議組織（GISAID）資料庫上超過120萬筆的新冠病毒基因序列資料，得到這五株深受關切的變異株發生頻率的時間動態趨勢（圖一）。英格蘭公共衛生署與世界衛生組織（WHO）分別在2021年5月7日和2021年5月11日將印度變異株（B.1.617）的子系B.1.617.2升級為「深受關切的變異株」。B.1.617.1和B.1.617.3雖尚未被歸類為深受關切的變異株，但也被英格蘭公共衛生署列為「調查中的變異株（Variant Under Investigation, VUI）」。

五株深受關切的變異株發生頻率的時間動態趨勢
圖一、五株深受關切的變異株發生頻率的時間動態趨勢

註一
SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England（Technical briefing 11，2021/05/13更新版）
2020年底，世界衛生組織公告四個引起廣泛注意的變異株：D614G變異株、英國變異株（B.1.1.7，也稱為VOC 202012/01或501Y.V1）、南非變異株（B.1.351，也稱為VOC 202012/02或501Y.V2）、丹麥水貂變異株（也稱為Cluster 5）。前三種變異株都發現有傳染力增加，目前也還在各國流傳，特別是英國變異株（B.1.1.7）。丹麥水貂變種比較特別，研究發現人身上的新冠病毒會傳貂，貂也會把新冠病毒回傳人，但所幸後來沒在人類身上發現丹麥水貂變異株（註二）。

其他變異株尚包括：巴西變異株（P.1，或稱B.1.1.28.1）也有強的傳播力且有疫苗逃逸現象，被列入深受關切的變異株（VOC）、東非變異株（烏干達和盧安達）（A.23.1）、美國加州變異株（B.1.429），以及陸續發現的英國再變異株（B.1.1.7 with E484K、A.23.1 with E484K、B.1.525），其中B.1.1.7 with E484K也已列入深受關切的變異株。

註二
細節請參見中研院新冠病毒全球即時監測網（SARS-CoV-2 Variation Monitoring Network, Academia Sinica）於2021-01-09的報告。網址：https://sarscov2.sinica.edu.tw/doc/20210109.html
印度變異株（B.1.617）（註三）於2020年10月5日首次在印度（Maharashtra, India）發現，隨著病毒的傳播與變異後，目前有三個子系（sub-lineages）：B.1.617.1、B.1.617.2、B.1.617.3，不同子系在刺突蛋白（spike protein）上的變異有所差異（圖二）。

印度變異株（B.1.617）的子系在刺突蛋白上的氨基酸變異
圖二、印度變異株（B.1.617）的子系在刺突蛋白上的氨基酸變異

註三
印度變異株（B.1.617）的定義：根據英格蘭公共衛生署的SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England報告（Technical briefing 9，2021/04/22更新版），印度變異株有13個病毒基因變異點（也有報告是定義為15或17個，差別在於要不要把已經普遍發生的單位點變異納入，例如D614G），包括：ORF1ab上的5個單點變異，分別是nps3上的C3457T（Y1064Y）、C4965T（T749I）、nsp6上的A11201G（T77A）、nsp13上的G17523T（M429I）和nsp15上的A20396G（K259R）；ORF3a上的C25469T（S26L）；ORF7a上的T27638C（V82A）；N上的G28881T（R203M）；刺突蛋白上的5個單點變異，包括T21895C (D111D on NTD)、G22022A (E154K on NTD)、T22917G (L452R on RBD)、G23012C (E484Q on RBD) 和C23604G (P681R immediately upstream of the furin cleavage site)。以上變異名稱的描述先呈現核苷酸變異，括號內再補充氨基酸變異名稱。世界衛生組織（WHO）、PANGO譜系、美國疾病管制與預防中心（US CDC）對「B.1.617」子系定義的單位點變異與英格蘭公共衛生署略有不同。
印度變異株（B.1.617）在刺突蛋白上有5個變異，其中3個氨基酸變異： L452R、E484Q 和P681R，特別值得注意。

L452R和E484Q落在受體結合域（receptor binding domain, RBD）上的重要功能序列（receptor binding motif, RBM）上，RBM是新冠病毒刺突蛋白和人類血管收縮素轉化酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）的結合面。L452R和E484Q會增強ACE2的結合，以利病毒產生逃避人類免疫系統的能力。

P681R落在furin蛋白酶切割位點區（furin cleavage site）前，變異可能增強刺突蛋白S1-S2的切割效率，促進病毒與宿主細胞融合，進而增加病毒進入感染宿主細胞，讓病毒傳播更快速。

中研院新冠病毒全球即時監測網於今（2021）年2月也觀察到印度變異株在刺突蛋白（spike protein）上L452R、E484Q 和P681R變異的發生頻率在印度快速爬升（圖三）。L452R在加州變異株（B.1.429）上也有。E484Q出現在印度變異株的子系B.1.617.2上，與過去南非變異株、巴西變異株、英國再變異株上看到的E484K不同。P681R過去東非變異株（A.23.1）上也有，但跟英國變異株看到的P681H不同。

在印度，印度變異株（B.1.617）在刺突蛋白上主要變異發生的時間變化趨勢
圖三、在印度，印度變異株（B.1.617）在刺突蛋白上主要變異發生的時間變化趨勢。

面對變種病毒，各家疫苗的表現不盡相同，但一般而言，疫苗效果雖可能有所降，但仍有一定保護力，且有助降低重症與死亡率，雖有零星副作用的案例，但整體而言利大於弊。

各疫苗廠都在評估是否可以透過增加劑量，增加免疫注射，或是開發新的次世代疫苗，來面對新變種病毒的挑戰。例如兩款RNA疫苗，輝瑞（Pfizer-BioNTech）與莫德納（Moderna）開發較早也較快，雖然是在許多變異發生前就開發完成，但因為設計有容易修改的優點，方便後續疫苗的改良。

根據世界衛生組織（WHO）的報告（註四），以色列與卡達的臨床試驗結果顯示，施打兩劑後，輝瑞疫苗對英國變異株（B.1.1.7）的感染前防護力與感染後病症都有相當高的保護效果。對南非變異株（B.1.351）的效果雖然降到75%，但能100%預防重症。

兩款腺病毒載體疫苗，AZ疫苗開發較早，施打一劑有76%防護效果，隔八週施打第二劑會增強防護效果到86%，對於英國變異株（B.1.1.7）仍是有效，但對南非變異株效果下降多。嬌生疫苗開發完成較晚，但試驗期間已經有變種病毒，英國變異株當時已普遍，疫苗有約76.7%的有效性。

最近快速傳播的印度變異株（B.1.617）子系B.1.617.1和B.1.617.2變異會造成病毒傳播力增加，在多國感染案例增加，英國的研究也顯示其傳染力不低於英國變異株（B.1.1.7）。對疫苗與藥物的影響尚未清楚，現有的小型研究的結果也有所差異，中和抗體從下降很有限到下降7倍都有，對於禮來（Eli Lilly and Company, Lilly）研發的新冠病毒單株抗體療法效果降低，還需要更多的研究來確認。

註四
COVID-19 Weekly Epidemiological Update（2021/05/11版）
2021年5月22日，英格蘭公共衛生署（Public Health England, PHE）發布新聞稿表示，在完成輝瑞、莫德納（Moderna）、AZ等疫苗的兩劑接種後，對印度變異株（B.1.617）子型B.1.617.2有很高的效果，與對抗英國變異株（B.1.1.7）的效果相似，也對降低住院與死亡率有幫助。接種兩劑後，輝瑞有88%效果，AZ疫苗有60%效果，但若只有施打一劑，輝瑞和AZ都只有33%效果。
 

1. 在新冠病毒變異的子型中，其傳播性特別高者，被列為深受關切的變異株（Variant of Concern, VOC），包括：英國變異株（B.1.1.7）、南非變異株（B.1.351）、巴西變異株（稱P.1或B.1.1.28.1）、英國再變異株（B.1.1.7 with E484K），以及印度變異株的子型B.1.617.2。其中，英國變異株發生率自2020年10月底開始攀升，在多國逐漸成為主流，也是造成臺灣2021年疫情爆發的病毒變異株。巴西變異株則是近期另一在國際間快速傳播的變異株。

2. 病毒株可歸類為六大類型，主宰世界的第6型病毒株是由 C241T（5’UTR）、C3037T（nsp3, F924F）、C14408T（nsp12, P4715L）、A23403（S, D614G）所共同定義（Yang et al., PNAS, 2020/12）。DOI: DOI：https://doi.org/10.1073/pnas.2007840117

參考資料

Academia Sinica, Taiwan
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